秦瑞（周渝民 饰）仪表堂堂，英俊潇洒，但总遇不到适合自己的女人，恋爱一波三折，他有些灰心，感觉自己这辈子都不会遇见可以白头到老的女人了。直到有一天，他遇见了佩佩（薛凯琪 饰），真正的爱情才逐渐开始，而他也开始明白什么叫天生一对。

郑惠清（杨千嬅 饰）是一名专职导游，她的丈夫邱健章（曾志伟 饰）是一名开诊所的医师，夫妻两人貌合神离，更出现了第三者。惠清弟弟郑伟滔（古天乐 饰）是著名的补习老师，妻子郭恩恩（梁咏琪 饰）是一个事业遇到瓶颈的模特，他们的孩子“小猪”郑可怡（李汶桂 饰）虽然听话乖巧，但是相貌奇丑跟夫妇二人完全不同，这令伟滔十分郁闷。老父亲郑东（吴孟达 饰）在妻子过世后与夜总会妈妈桑刘淑霞（吴家丽 饰）相恋，这令儿子伟滔冷眼相待。父子关系恶劣之余姐姐惠清更有解不开的心结，一家人的关系变得疏远。一次鲸鱼搁浅事件终于令一家人能够共同坦然面对生活的困境。

闻名赌坛的“魔术手”石一坚（周润发 饰）在参加好友龙叔（姜大卫 饰）的海上生日派对时，突遭来路不明的女杀手伏击，后得知她们受旧敌D.O.A组织派来灭口，而她们的目标不仅是杀死石一坚，更要捉拿携组织一百五十亿美元资金潜逃的会计小马（张家辉 饰）。 为保护小马及粉碎D.O.A的阴谋，石一坚与徒弟Vincent（余文乐 饰）前往泰国，结果与小马及其女儿初一（王诗龄 饰）结成患难拍档，并经历一连串奇遇；期间，石一坚还与旧情人莫愁（刘嘉玲 饰）重逢，两人再续前缘。但让众人始料未及的是，这时D.O.A已布下了一个更大的圈套……

马会的球赛博彩操盘手被独行杀手（周渝民 饰）杀害，目击证人竟是廉署首席调查主任陆志廉（古天乐 饰），因为他正与另一调查主任王曼玲（蔡少芬 饰）调查幕后操盘手。重案组督察刘保强（张智霖 饰）随后介入案件调查，却与陆志廉心生嫌隙。根据线索，警方得知香港非法赌球幕后有一个大庄家叫华老师（卢海鹏 饰）；同一时间马会保安经理伦添源（林保怡 饰）被杀。杀手原来受聘于国际犯罪集团首脑，该首脑操控了欧洲的球赛赛果，跟香港的搭档合作从中获利，而他的搭档，正是马会的董事（石修 饰），正将继任马会主席。两支纪律部队由开始时的互不信任，到最后发展出默契，誓要将集团连根拔起……

中年失意的儿子田力行（古天乐饰）在生活上遇到了重重危机：母亲病逝、工作不顺、妻子要求离婚。正处在这苦不堪言的困境中时，田力行79岁的痴呆父亲田一雄（吴镇宇饰）却突如一只再生的蝉，接二连三地脱皮并且不断变年轻——60岁、52岁、37岁、28岁、19岁。父亲一生中的六个阶段再现，也使得田力行穿梭了“六个爸爸”的六个年代，从未与父亲认真相处过的田力行重新认识了这六个阶段的父亲，从父亲波折的一生中，他似乎找到了自己的出路和重新起步的方向……