在无心法师第一季中，无心与岳绮罗之间斗智斗勇的主线贯穿，故事也以岳绮罗被吞噬而告终。在第二季的故事中，失去记忆的无心在二十年后有了新“恋情”。小丁猫与岳绮罗究竟有何渊源，岳绮罗又会否再次出现。同样第一季中无心与好基友“顾萌萌”之间的友情也打动了不少观众，而新的一季中无心将和“顾萌萌”的儿子顾基展开一段叔侄情缘。而身为无心贴身护卫的傲娇巫师白琉璃在这一季中也将继续大展身手，与无心携手捉妖，而同时他又保管着无心最想知道的那个秘密。

新疆建设兵团的上海知青瞿欧德为了出国，抛弃同是上海知青的未婚妻田美娜，而此时的田美娜已经怀有身孕。牧民沙驼救下寻死的田美娜，并愿与之结婚承担责任。田美娜生下一对双胞胎，却因失血过多而死，临终托嘱沙驼照顾儿女成人，并不许儿女与瞿欧德相认。而在田美娜的葬礼上，上海知青殷正根、许萝琴夫妇因不能生育，在他们返回上海之前偷走了田美娜生下的男婴，改名殷浦江；而女婴则由沙陀抚养成人，取名沙小娜。二十年后，沙陀成为一个成功的牧业企业家，为了完成亡妻的遗愿，沙驼带着沙小娜回上海认亲寻兄，不想与生父瞿欧德再次相遇，一面是血脉相连的生父，一面是恩重如山的养父，一对双胞胎兄妹倍受情感的困扰，并在上海这个大都市寻找各自的爱情和事业。

王静（朱璇 饰）是一家私立医院的高级眼科医师，自从丈夫车祸身亡，女儿也双目失明，一连串因筷仙引起的离奇血案在王静工作的医院陆续残忍发生，此时，王静的行为举止也变得异常怪异。同事葛健雄（周骏 饰）决定展开种种调查，终于发现除了王静之外，还有她刻意隐藏多年的惊天大秘密……

二十世纪初的中国内忧外患，灾难深重。辛亥革命未能挽救国运，一批中国进步青年开始把寻找救国道路的目光转向欧洲，参加了留法勤工俭学运动。在重庆留法预备学校，邓希贤与堂叔邓绍圣一起参加留法资格考试，并且认识了李火麟、耿照魂，在一系列戏剧性的经历后，四人通过考试踏上了赴法的航船。

因为一场矿难，4岁的姜生和6岁的凉生狭路相逢，从此成为了一家人。尽管生活艰苦，姜生（孙怡 饰）和凉生（马天宇 饰）仍相依相偎，对彼此不离不弃，双双考入理想大学。在大学里，姜生邂逅了一生的羁绊程天佑（钟汉良 饰），程天佑一直陪伴着姜生，并渐渐爱上了她。一次意外，凉生失忆，身世之谜得以解开，却也失去了和妹妹的联系。多年后，凉生回国，成了程天佑的表弟。姜生和凉生再次相遇，凉生逐渐找回了记忆与姜生相认。与此同时，程天佑和姜生表明心意，但噩耗降临，凉生又被查出得了绝症，姜生为挽救凉生的生命，割舍对程天佑的爱。程天佑为爱绝望，背城而去。凉生病情逐步好转后，姜生始终放不下对程天佑的爱，历经重重困难，姜生终于领悟到生活的意义和爱情的真谛，勇敢追寻自己的内心，远走法国寻回真爱，收获爱与信仰。