某个黑夜，一名间谍潜入日本警察机关企图盗取一份机密文件，这份文件内容中含有英国“MI6”、德国“BDN”、美国“CIA”，甚至还有“FBI”等各国谍报机构的相关人员名单。千钧一发之际，安室透率领的日本公安赶到，间谍夺车逃跑，高速公路大桥上上演激烈追逐战，其他的车辆也被卷入其中，眼看要酿成惨重事故的瞬间，间谍的车被FBI赤井秀一用来复枪射中，从大桥坠入海中。 第二天，柯南等人来到东都水族馆游玩，他们在巨大摩天轮底下，发现了一位独自一人又负伤的漂亮女子，仔细一看她的两只眼睛的瞳孔颜色不一样，也就是俗称的“阴阳眼”。可是，这位女子已经是连自己名字都不记得的失忆状态，带的手机也已经损坏。为了帮助她找回记忆，柯南等人约好了和她同行。没想到，这一切都被贝尔摩德暗中监视着……

主角工藤新一原本是一位颇具名声的高中生侦探，在目击黑衣组织的地下交易后，准备追踪时却被黑衣人琴酒袭昏，并被灌下代号为“APTX4869”（アポトキシン4869）的不明药物。后来虽然幸免于死，但身体就此缩小为小学时期的模样。之后他化名为江户川柯南，在好友阿笠博士的建议下，寄住在青梅竹马毛利兰的父亲－蹩脚侦探毛利小五郎家中，继续秘密从事追查黑暗组织的工作，并私下探寻获得解药的管道，希望能够恢复原来新一的样貌。与此同时，柯南凭著自己的推理天份，配合阿笠博士为他发明的道具，帮助毛利小五郎成为出名的大侦探。故事内容当中穿插许多爱情、友情、犯罪、背叛、复仇等情节。

故事发生在东京八丈岛近海，这里建成了一座连接了全球各地警方监控摄像的海洋设施“太平洋浮标”。在这座设施正式启动之前，为了与欧洲刑警组织管辖的范围联网，世界各国的IT工程师来到现场。而与此同时，一项应用了人脸识别系统的“新技术”的测试也在进行中。另一方面，柯南和少年侦探团在园子的招待下来到八丈岛赏鲸。此时，柯南接到来自冲矢昂（赤井秀一 配音）的电话，被告知欧洲刑警组织的成员在德国遭到琴酒的杀害。为调查真相，柯南偷偷混进了前往“太平洋浮标”进行警备工作的黑田兵卫等警视厅人员乘坐的警备艇中，进入设施内部。之后，在为系统启动而稳步展开准备工作的设施内，发生了案件——一名女性工程遭到黑衣组织的绑架，而她手中装有某些情报的U盘也落到了黑衣组织的手里。

工藤新一，帝丹高中二年级学生，与小兰是青梅竹马，两人感情很好。继承了父亲的超强推理能力，被誉为高中生名侦探。他喜欢看推理小说，最崇拜福尔摩斯，另外踢足球的水平也是一流。不幸被卷入黑衣组织的交易被灌下毒药APTX4869，但是没有死，只是变成了小孩，改名江户川柯南（取自两个侦探小说里的人名）。幸亏智力没有衰退，还可以帮着毛利小五郎办案以寻找黑衣组织的线索，而体力上的不足靠阿栗博士的发明来弥补。变小后就读于米花小学1年纪B班，认识了步美、元太、光彦三人，还成立了少年侦探团。不管是变小前后，都是音痴，唱歌走音非常夸张。 知道他真实身份的有：阿栗博士、他父母（听博士说的）、服部平次（与柯南一起破案过程中自己发现的）、怪盗Kid（与柯南的较量中自己发现的）、灰原哀（变小前奉黑衣组织之命调查新一时发现的）。因为变小后有和小兰一起洗澡，还睡同一张床，所以柯南最怕自己的真实身份被小兰知道，否则小兰的空手道攻击可不是说笑的。

20世纪末，一种被称为“B细胞”的物质被发现存在于生物体内，这种物质会直接侵入生物的DNA内部，使其产生异变。科学家们对这种奇妙的物质产生了极大的兴趣，为此进行了多次动物实验，并秘密地准备将B细胞用在人体上。高中生海堂佑司在不知不觉中成为了牺牲品，也因B细胞的活性化而被诊为不治之症，进入了精心安排下的冷冻睡眠。在这段时间内，由于动物体内的B细胞无法通过冷冻来抑制，使其发生了突变增殖引发了物种变化，兔子和小狗成为了巨大的虫状怪物BLUE。它们在很短的时间内交配繁殖，并将人类当作了自己的食物。整个世界很快就被数量庞大的BLUE所占据，只有1千万左右被选出的人逃到了太空殖民地“第二地球”里，而剩下的人类却只能留在地面上被BLUE所蹂躏…