该剧是爱奇艺自制剧《灵魂摆渡》后的第二季，《灵魂摆渡2》将继续延续上一季的故事主线和主演阵容，同时也会加入一些新鲜血液令故事更具看点，主演于毅、肖茵、刘智扬等也会保持第一季中的人物关系，杨紫、马可全新加盟。

1937年，日本军国主义的铁蹄践踏了文明古城北平，著名学界泰斗吴明泰（马跃饰）携助手舒立娟（王雅捷饰）毅然回到北平，临危受命，担任北平京华大学校长，为粉碎日本军国主义的“大东亚文化战略”，亲领柳剑白（彭博饰）、尚文井（葛石柱饰）、陈敬庄（卞涛饰）等爱国学者，历经艰险，忍辱负重，将大学南迁长沙，最后到昆明，保护了大批莘莘学子。抗战结束后，吴明泰又率领学人回迁北平。国民政府腐朽没落，在以胡思良（杨涵斌饰）为代表的中共地下党人的努力下，吴明泰等学人不顾蒋介石真金白银的诱惑，坚决抵制南迁台湾，粉碎了国民党所谓的“拯救学人计划”，毅然留在北京，迎来新中国的诞生。

29岁生日前那天，熊顿（白百何 饰）因吐槽奇葩老板而丢了工作，又遭遇极品男友劈腿而丢了爱情，还莫名其妙进了趟派出所，但坏运气并没到头，在生日PARTY上欢腾过后，熊顿突然晕倒在了自己的房间。那一刻起，熊顿踏上了一段虽然痛苦但仍然充满欢乐，囧事不断的抗癌之旅…… 从急诊室到血液科再到化疗，每一段旅程，伴随着不同的“旅伴” ——熊顿爱情幻想的主角梁医生（吴彦祖 饰），调皮可爱的小男孩“毛豆”，以及虽然光头素颜但性感如旧的“女王”夏梦（李媛 饰）。这样一群特殊的人，因为共同的原因，相遇在医院这个特殊的地方，他们特殊的相遇给本来枯燥痛苦的治疗带来了无数啼笑皆非的欢乐。他们每一个人都从熊顿这里获得了一种力量，即便身处人生最艰难的时刻，也一样可以对着命运微笑。同时，这些形形色色的人也给熊顿有限的生命带来了无限的精彩。 令人伤心的是， 熊顿还是离开了我们。 令人开心的是，她走之前已经教会了我们如何用微笑赶走这个世界的阴霾。

涅磐山山脚下这一天迎来了许多人，他们不是为此地的风光而驻留的，而是为了看此处公路上的一起车祸而停下来围观的，人群叽叽喳喳，几乎所有的人都在讨论为什么没看见刹车印的问题……， 除了周围的围观群众外，还有六个唧唧歪歪的人也见证了这起车祸，只是路过的时间不相同而已…… 这六个打这儿路过的人对此次车祸的反应很不一致，有人扼腕叹息，发誓小心开车，有人看一眼后疾驰而去，不以为然，还有人倍感伤怀，觉得是对未来预示着什么……有人看着看着止不住心惊胆战起来，仿佛自己是肇事者。

北宋仁宗年间，汴京每有奇案发生之时，号称“大宋第一聪明人”公孙策便会出现在现场。 “大宋第一聪明人”不是包拯吗？原来包拯已经失踪两年，下落不明。三年前和谈金被盗，宋辽议和一事一直搁置，皇上委派公孙策前往边境双喜镇议和，大辽南院枢密使萧军却离奇丧命于此，一家妓院里，公孙策与展昭竟意外发现包拯……