人称“赢尽天下无敌手”的石一坚（周润发 饰），在摧毁国际洗黑钱集团 DOA后本想收山，却在女儿阿彩（童菲 饰）的婚礼上被炸成失忆，又与好友小马（张家辉 饰）一起被关进监狱，幸得“赌神家族”成员：“赌侠”刀仔（刘德华 饰）、赌神表妹高菲（李宇春 饰）、龙五（向华强 饰）之子龙十五（向佐 饰）等人合力营救。脱险后，石一坚举止恍惚，众人想办法帮他恢复记忆。期间，婚礼爆炸的幕后真凶：国际军火商易天行（张学友 饰）渐渐浮出水面。为还家人公道及将易天行绳之以法，石一坚决定：与“赌神家族”成员及管家傻强等联手，向易天行发出挑战！

电影讲述了香港现代史上两大著名狠角色大毒枭跛豪（甄子丹饰）、五亿探长雷洛（刘德华饰）的传奇故事。 上世纪六七十年代，香港由英国殖民，权势腐败、社会混乱。1963年，穷困潦倒的青年阿豪（甄子丹饰）偷渡至香港，抱着“生死有命、富贵在天”之心决意一搏人生。阿豪带着几个兄弟，从九龙城寨底层开始一路刀刃舔血，爬上香港毒品霸主之位，一手掌控香港十大黑帮，江湖人称“跛豪”。而雷洛（刘德华饰）则从一位普通探长一步步爬上华人总探长高位，统领全香港三万警察，手握香港治安“潜规则”。为垄断香港黄赌毒三大经济产业，跛豪与雷洛结拜为兄弟，两人一黑一白两手遮天，权势滔天，家财亿万，独霸香港岛……