清朝末叶，大旱年间。“尚吉利”作为南阳丝绸业的小作坊，尚安业的儿子尚达志年少气盛，闯荡卖绸，遭到大绸商楚陶朱的蛮横欺压。在秦家父子的仗义帮助下，方化险为夷，转危为安，因祸得福。辛亥革命爆发，兵荒马乱。 尚达志救下一个即将冻死的乞丐栗温保，由此埋下祸根。南阳镇守使晋金存，正在缉拿悍匪头目栗温保，此间偶遇尚达志热恋中即将成亲的美丽姑娘盛云纬，公报私仇，抓捕了尚达志。为此，尚秦两家被骗尽家财，陷入困境。盛云纬为救尚达志，委身嫁给晋金存，婚后发现自己怀上了尚达志的骨肉，心如刀割......

自清雍正以来，乐家老店同仁堂被钦定为“御药供奉”，至乐家第八代已声名大震。病家闻名纷纷求药，而日本浪人小野勾结在乐家长大的曹化伦，蓄谋夺走密方药谱。甲午战争，清军赴朝鲜抗敌。乐宏达赶造出十万包“诸葛行军散”，赠送将士，却被药材商人借机抬价，欠下巨款。年关债主逼债，乐宏达借贷无门，愤而变卖祖宅。药材商人得知赠药原因，慨然放弃债权。老店又一次绝处逢生。老店在废墟上重张，乐宏达却因饱受摧残离别人世。弥留之际，正值他的儿子乐同仁满岁“抓阄”。在满桌的官帽、元宝、笔墨、绸缎之间，小同仁却抓起了《同仁堂药典》。

故事发生在北方某城市的一家小旅馆里。一群下岗职工集体合资开办了这家休闲旅馆。 起初，主人公李洪刚(郭德纲饰)从工厂下岗，想开个买卖再就业，谁知连连失败。开婚介公司引来个神经病人，铁了心要找一个像歌星麦当娜的女朋友；开劳务公司，全家齐上阵，却弄得洋相百出。李洪刚不甘心，决心大伙集资再开个休闲小旅馆。李二爷(雷恪生饰)担心儿子赔钱，阻止洪刚开店，却无法动摇洪刚的决心。和洪刚从小一起长大的胖头于，为了督促洪刚早日偿还自己参股的钱，非要加入旅馆，做起了旅馆饭厅的大厨，经常给洪刚出难题，谋划着有朝一日能够取代洪刚成为旅店总经理。开业前，工商税务等部门人员来检查工作，洪刚和胖头于以为是要红包，到处借钱塞红包。开业当天，各部门又把钱还给了李二爷。开业前三天，小旅店以低价自助餐酬宾，结果引来了一群民工大吃大喝，吃哭了总经理李洪刚。 开业后，小旅馆热闹不断，各色人等穿梭其间，各种有趣好玩的事情不断在旅馆发生。老丈人追踪逃跑的姑爷来到了这里，一位行为艺术大师住到了这里，大龄女青年请洪刚当自己一天的老公，一个老外跑来给旅馆餐厅的英文菜单挑错，拆迁风波一度吓坏了大家……家里人也冲突不断。全家人为了旅馆里几个重要职位而彼此闹起了矛盾，洪刚一度移情别恋，气坏了妻子田妮，后来又为了给田妮过个特别的生日而费尽心思，单身的胖头于终于找到了自己的归宿……最终各归各位，皆大欢喜。 洪刚的父亲李二爷与丈母娘田姥姥都是单身老人，两人平时摩擦不断。田姥姥要找老伴，李二爷蓄意捣乱。洪刚误以为父亲也想找老伴，写了一封征婚启示，引来了一群老太太争当洪刚的妈妈。李二爷这才吐露实情，几十年来一直喜欢田姥姥。洪刚和田妮努力成全二老，却引起了田姥姥的不满。洪刚趁田姥姥外出之机，将田姥姥的房子租出去，迫使田姥姥住入刘家。两位老人决定以请堂会的方式结婚。胖头于却借机克扣演员劳务费。演出当天，演员们故意挖苦李家，二老十分不满。胖头于只好赔上自己的钱。给演员加劳务费。两位老人结婚后因生活方式不一致而争吵不断，最后田姥姥搬出李家，独自居住。两位老人同时生病，都指名要洪刚照顾。只苦了洪刚，两头奔波，两头受气，照顾老人。最终，洪刚的妻子田妮怀孕。为了未来的孙子，两位老人终于尽释前嫌，彼此理解，相互关心，重新生活到了一起。婴儿呱呱出世，一家人从此开始了另一段幸福的生活…… 本剧共60集，采取复合型故事结构，设置一条有剧情推进的主线索贯穿，以增加全剧的连续性。每两单集到十单集(每单集25分钟)讲述一个相对独立的故事。上一集结尾设置悬念，引出下一集。除了李洪刚、田妮、李二爷、田姥姥、胖头于等主要贯穿始终的人物，随着剧情的发展，每一集都可能出现新的人物，使本剧更加富于变化，笑料百出。

二十世纪初年，素有“无平地沃土之饶，无水泉灌溉之益”的山西祁县，这里的乡民只有靠垦种上岭下坂活命。可是，三年一次大灾害后又赶上连续三年大旱，天天有人成为饿殍，民不聊生。于是，男人们背起简单的行囊，听着女人们合着血泪唱的《走西口》踏上了走西口的道路。故土难离也得离，心爱的女人难舍难分也得舍也得分，生活中充满了多少无奈和辛酸！ 　　祁县田家大院，祖上是靠走西口在口外发了财，回家乡置了产业的大户人家。到了田耀祖这一代，他吃喝玩乐，更爱豪赌。就在田家为小少爷田青举行抓周庆典之际，田耀祖却把家产连同自己的老婆淑贞一同输掉了。田老太太被气死，田耀祖被逼无奈之下走了西口。　　少奶奶淑贞幸得此前被她所救的革命党人、兴中会会员徐木匠挺身相救，才免于受到赢家夏三的污辱。淑贞为了养活儿子田青，将九岁的女儿丹丹给了梁家当童养媳。十年后，田青成了放羊娃。从事革命活动回来后的徐木匠巧遇田青，并出钱供田青上了私塾，并教了他一身武艺。徐木匠一边从事革命活动，一边接济淑贞和田青母子艰难度日。淑贞感念徐木匠当年的相救和接济，对徐木匠磊落的为人也心生敬佩，渐渐对徐木匠产生了爱慕之情。此事被田青发现，淑贞意欲自尽。是丹丹对田青讲了事情的原委，田青才了解了他的身世。 　　时逢大旱，田青决定带着姐夫梁满囤去走西口。路上被土匪刘一刀裹胁上黑土崖土匪窝。刘一刀为笼络田青让他当了三当家并将肉票豆花赏给他为妻。因此引起了二当家的嫉恨。一次，刘一刀领全伙下山作案，田青乘机领着豆花、满囤、和“肉票们”逃出匪窟。二当家栽赃陷害田青，说田青放火烧了黑土崖，杀害了风摆柳，招致刘一刀的刻骨仇恨和追杀。田青等历尽艰辛到了包头，不料“肉票”之一裘老板却指认田青是匪首，被官府判斩。豆花也因有失身之嫌被未婚夫家赶出。

1977年，田家坝的知青陈实在意外中眼睛受伤几近失明，在邻居春妮的精心照料下，陈实重见光明，二人相恋结婚。文革后恢复高考，陈实在春妮的支持下考上医学院。求学期间，陈实受到同学严真真的追求，严真真以春妮会耽误陈实前途为名，使得春妮主动和陈实离婚。离婚后春妮发现自己怀孕，在陈实不知情下生子，一场地震，春妮儿子丢失。陈实参加救援队，按照法律程序收养了一个地震孤儿，后出国深造成为眼科专家，又组成了新的家庭，春妮也成家生女。多年后，二人配偶分别去世，二人再次相遇，春妮为陈实默默牺牲奉献，但是黄昏恋又遭到子女反对。最后春妮眼疾病重，陈实愿意当作她的眼睛与她终其一生。