资深特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。 接下来的一连串事件中，辛迪加的真面目逐渐揭开，而他们也终于显露出真实的目的……

美国队长史蒂夫·罗杰斯（克里斯·埃文斯 Chris Evans 饰）带领着全新组建的复仇者联盟，继续维护世界和平。然而，一次执行任务时联盟成员不小心造成大量平民伤亡，从而激发政治压力，政府决定通过一套监管系统来管理和领导复仇者联盟。联盟内部因此分裂为两派：一方由史蒂夫· 罗杰斯领导，他主张维护成员自由，在免受政府干扰的情况下保护世界；另一方则追随托尼·斯塔克（小罗伯特·唐尼 Robert Downey Jr. 饰），他令人意外地决定支持政府的监管和责任制体系。神秘莫测的巴基（塞巴斯蒂安·斯坦 Sebastian Stan 饰）似乎成为内战的关键人物……

自环球影业宣布《谍影重重4》的摄制计划起，马特·戴蒙(Matt Damonamon)与保罗·格林格拉斯(Paul Greengrass)是否再度加盟就成为了一直以来悬而未决的话题。 最近本片的编剧兼导演托尼·吉尔罗伊(Tony Gilroy)称戴蒙将不再参演本片，同样随之消失的还有杰森·伯恩这个角色。吉尔罗伊表示前三集的故事是本集故事的导火索，他希望在这部作品中描述一个更大的阴谋，并且将为杰森·伯恩未来的故事埋下伏笔。

恐怖的病毒在英伦三岛横行了半年后，确切的说是28周之后。终于在美国军方的帮助下最终被彻底消灭。然而，此时的英国境内，已经没有一人生还。而致命的病毒也因失去鲜活的载体而随之消亡——然而，这只是科学家们的观点，实际上病毒远比他们想象的更可怕。这时，骄傲的美国人也发出声明——对抗杀人病毒的战斗获得了胜利，并开始帮助盟友英国重建家园。 英国伦敦著名的希斯罗机场传来一阵巨大的轰鸣声，一架从美国飞来的运输机在希斯罗机场慢慢着陆。飞机刚一停稳，戴防毒面具的陆战队士兵便飞身迅速地冲下飞机，他们小心地观察机场四周的情况。迅速占领有利地形，确保安全后才给飞机上的乘客发出信号。很快，从飞机上下来一群平民。事实上，他们是在英国政府发出病毒传染警报之前离开英国的英国人，如今，这些俨然担负起重建家园任务的可怜人已经是地球上最后的英国人了。重建家园的工作刚刚开始，便有人报告说发现被病毒感染的幸存者，科学家们迅速出动，希望从幸存者身上提取血清研制对付病毒的疫苗。然而，新的灾难也就此降临——可怕的病毒并没有被完全消灭，反而在经受了打击之后变得更加强大。已经饱受摧残与折磨的人类将面临更加恐怖和凶残的杀戮……

最先与灭霸军团遭遇的雷神索尔一行遭遇惨烈打击，洛基遇害，空间宝石落入灭霸之手。未几，灭霸的先锋部队杀至地球，一番缠斗后掳走奇异博士。为阻止时间宝石落入敌手，斯塔克和蜘蛛侠闯入了敌人的飞船。与此同时，拥有心灵宝石的幻视也遭到外星侵略者的袭击，为此美国队长、黑寡妇等人将其带到瓦坎达王国，向黑豹求助。幸免于难的索尔与星爵一行相逢，随后他们兵分两路。索尔与火箭、格鲁特踏上再铸雷神之锤的旅程，星爵则与卡魔拉等人试图阻止灭霸的恶行。而知晓灵魂宝石下落的卡魔拉，同样是其义父灭霸追踪的对象。 攸关整个宇宙命运的史诗战役全面展开，超级英雄们为了平凡而自由的生命奋不顾身……