清末，沧州的乡下郎中喜来乐常常以奇招怪法治病救人，本与世无争，京城的靖王爷的格格得了重病被太医王天和宣布为绝症，靖王爷亲信鲁正明将喜来乐拉到京城为格格治病，喜来乐用裸体熏浴法将牙关紧闭、汤水不进的格格救活，赢得靖王爷称赞，但却引起王太医切齿的嫉恨，于是千方百计对喜来乐加以谋害。喜来乐本来就恋着在沧州开饭馆的情人，年轻漂亮的寡妇赛西施，更不愿在京城这是非之地与王太医纠缠，他几番谢绝靖王爷挽留美意，靖王爷和鲁正明用计终于将他留在京城，并把他设在沧州的“一笑堂”搬到京城来开业。在京城，喜来乐先是屡屡以偏方怪招儿疗治好各类病人的疑难杂症，令京城人大开眼界，赢得神医的美誉，后又进皇宫以妙方给珍妃瞧好了杖伤，得到皇上的赏识。这更叫嫉贤妒能的王太医寝食难安，他派人火烧了刚刚建好的“一笑堂”，听说喜来乐葬身火海，王天和不免又自我良心折磨，跪在菩萨面前忏悔。不料喜来乐阴差阳错的逃离了火场，王天和杀心愈切，屡屡在慈僖太后面前诬陷喜来乐，喜来乐不得不与王天和展开一番又一番的周旋较量，虽然他以自己独特的狡黠一次又一次地躲闪过王天和的暗算，但他仍苦恼不已，同是行医人，为什么如此苦苦相煎？

沈默（沈腾 饰）以舞台作为自己的毕生梦想，他深入诈骗团伙逢场作戏只是为了找寻真相。他和搭档杜宇（杜晓宇 饰）行走在鱼龙混杂的社区上演了一幕幕闹剧。本来计划井井有条不料马晓丽的出现让沈默和杜宇屡次出现矛盾……沈默将马晓丽纳入自己的计划，却在陷害了马晓丽之后对她施以援手。杜宇卷入自己的女朋友小薇（王子子 饰）和黑帮大佬昌哥（林雪 饰）的感情恩怨中，危难关头沈默化身“日本杀手”上演了一幕令人啼笑皆非的“英雄救美”剧情，也让马晓丽改变了对自己的看法。最后当一切问题看似已经解决，一支笔却让马晓丽发现了更多的秘密……沈默到底有什么计划？沈默和马晓丽又为何纠缠？

《金手指》是著名编剧周振天的力作,被誉为中国的《基督山伯爵》。它以19世纪末20世纪初中国一段最错综复杂、风云突变的历史为背景,讲述了以实业救国为己任的进步青年唐青山曲折离奇的悲惨命运,和他与两个女人乱世相逢的凄婉爱情。 　　为不辱没这样一部富有传奇色彩和深厚历史背景的大戏,制片方特意从香港请来了著名演员吕良伟来“驾驭”唐青山,并找了内地富有实力的女演员颜丹晨和陈丽峰来与之配戏。如此“黄金组合”,尤其是吕良伟的加盟,无疑给制片方增添了必胜的信心。因为他在《上海滩》中饰演“丁力”的精彩表演,至今让内地观众记忆犹新。 　　据《金手指》总制片人兼导演江洪介绍，吕良伟在接到该剧本后简直爱不释手，但已经排定的档期也令他十分为难，而制片方也一样钟情吕良伟的演技，觉得他不演实在可惜。在这种情况下，双方一拍即合，制片方决定等吕良伟的档期，而吕良伟也特别慷慨地降低片酬，只收一半的价钱,便在剧中分演两个角色--男主角唐青山和酷似唐青山的亲王，让制片方喜不自胜。