故事仍然来源于那款最受欢迎的电脑游戏，只是已经渐渐走进尾声……艾丽丝在卡洛斯·奥利维拉和L·J的帮助下从保护伞公司严密的实验室中成功脱逃，然而经过了几次活体实验，艾丽丝发现自己的身体里又有某种全新的力量觉醒了，强大到无法控制，让她感到害怕。时间继续推后三年，在这个期间，活死人几乎摧毁了整个...

保护伞公司研发的T病毒持续侵袭地球，仅存的人类被逼到面临人吃人的绝境。人类唯一的希望全在生化人爱丽丝身上，当她从保护伞公司的秘密实验室里苏醒后，跑遍东京、纽约、华盛顿和莫斯科四地，试图追出散播病毒的凶手。 没想到，一连串的意外让爱丽丝面临真假难辨的困境，在昔日伙伴和新盟友艾达的加入下，艾莉丝该如何在天谴大限来临前找出生路，带领人类度过末日危机？

主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。　　

爱丽丝重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔。

7000年前，天空出现绝美的奇景。一颗陨石寂静地划过无穷的天际，穿越大气层，冲入非洲丛林，但坠落在地表时造成地球上的生物消灭殆尽。 这场巨大灾难7000年后，热爱冒险的纽约企业家约翰·格雷斯托克（马克·迪克林 Mark Deklin 配音）带着家人深入非洲丛林扎营，决心找到这颗传奇的陨石，因为他深信这个外星岩石具有特殊力量，只要使用得当就有可能解决全世界的能源问题。 然而直升机坠机，他和妻子不幸罹难，留下昵称泰山的幼子J.J.在这块偏远的野地。一群猩猩在失事残骸中发现这个男孩，并视如己出抚养他长大。泰山（凯南·鲁兹 Kellan Lutz 配音）学到严酷的丛林法则，直到10年后他遇到另一个人类，勇气过人的美丽女子简·波特（史宾塞·洛克 Spencer Locke 配音），他对她一见锺情，不过情况变得危险，因为珍的同伴威廉·克莱顿（特雷弗·圣约翰 Trevor St. John 配音）终于显露他贪婪的真面目。如今，泰山身负重任，他必须利用自己的各种丛林直觉和智慧，捍卫他的家园，并保护他所爱的女人……