故事讲述地球遭遇毁灭性瘟疫，一艘星际方舟载着人类逃离，却受到了新的威胁攻击——一种变形的外星力量出现要灭绝人类！

电影讲述了20世纪初上海滩十里洋场、黑帮势力的角逐纷争。纷杂乱世中，奇女子筱月桂（余男 饰）与三代上海王之间充满传奇色彩的爱恨情仇。 在妓院做丫头的乡下女孩小月桂（李梦 饰），“个高、胸大、没裹脚”，让老板新黛玉（白灵 饰）很不满意，却深得洪门老大常力雄（胡军 饰）欢心，成为一代上海王的女人。常力雄在与同盟会代表黄佩玉（秦昊 饰）接触过程中被暗杀，小月桂孤助无援，产女后流落乡下。 历经数年艰辛，小月桂成立滩簧班子，重返大上海，在第二代上海王黄佩玉帮助下，成为“申曲名伶”筱月桂（余男 饰）。功成名就的筱月桂从没忘记要寻找杀死常力雄，也就是她女儿父亲的凶手。当她发现自己爱上黄佩玉时，也证实了“洪门内奸的真正身份”。她与常爷的前跟班余其扬（凤小岳 饰）合谋除去内奸，助余其扬成为洪门第一个银行家，新的“上海王”。

保护伞公司研发的T病毒持续侵袭地球，仅存的人类被逼到面临人吃人的绝境。人类唯一的希望全在生化人爱丽丝身上，当她从保护伞公司的秘密实验室里苏醒后，跑遍东京、纽约、华盛顿和莫斯科四地，试图追出散播病毒的凶手。 没想到，一连串的意外让爱丽丝面临真假难辨的困境，在昔日伙伴和新盟友艾达的加入下，艾莉丝该如何在天谴大限来临前找出生路，带领人类度过末日危机？

主题依旧是世界的毁坏和损失，因为在第五部结尾处，整个世界只剩下最后一个白宫角落可供人类抵抗红心女王。为了给整部系列一个完整饱满的结局，前几部中的人物和主题都将回归画成完整一个圈，大结局将会循环回到第一部中的人物和主题，将整部系列六部影片串联起来。这就是为什么红心女王和米歇尔-罗德里格兹的角色回归到《生化危机5》，一切都是为回到蜂房，回到第一部做准备。　　

当奈特六岁时第一次见到克瑞斯就被她深深吸引了，然而不久克瑞斯一家就搬到洛杉矶了。在往后的人生中，奈特认为生活中出现过的女人都不能跟克瑞斯相提并论，他终于按耐不住，搬到了洛杉矶寻找克瑞斯。克瑞斯依然单身并且美艳惊人，奈特认为这是上天一直在给他机会。然而奈特没有想到的是，克瑞斯一直单身正是由于她最好的朋友长得非常丑陋，而两人却亲密得甚至连约会也要一起。除非有人约会克瑞斯的朋友，否则克瑞斯是不会把她一个人留在家里的。为了追求克瑞斯，奈特决定去为克瑞斯的朋友找一个男朋友,然而谁会愿意呢？