公元700年左右，正义的魔法师默林（James A. Stephens 饰）带领徒弟巴尔萨泽（尼古拉斯·凯奇 Nicolas Cage 饰）、维萝妮卡（莫妮卡·贝鲁奇 Monica Bellucci 饰）、霍瓦斯与邪恶的女巫莫戛娜·洛菲（Alice Krige 饰）展开抗争。维萝妮卡为了封住女巫，而将莫戛娜的灵魂吞入自己的体内，并由巴尔萨泽将她们封印在玩偶中。默林死前，将一枚龙指环交给巴尔萨泽，嘱托他寻找默林英雄，将莫戛娜彻底消灭。此后的岁月里，巴尔萨泽走遍世界各地寻找默林英雄，却始终一无所获，直到他来到美国纽约。 公元2000年，四年级小学生戴夫在纽约一间魔法店宿命地邂逅了巴尔萨泽，并得到龙指环的肯定。期间，他无意中释放了邪恶的霍瓦斯，引发一场巨大的混乱，戴夫也被同学们认为精神错乱。转眼十年，戴夫（Jay Baruchel 饰）已成长为帅气青年。童年的遭遇恍如一场噩梦，却在十年后再次袭来，他不得不遵照命运的指引，与女巫展开最后的抗争……

由于在纽约自然历史博物馆担任警卫有出色表现，拉瑞（本•斯蒂勒 Ben Stiller 饰）出任某家电小公司的CEO，而且还在电视上接受了著名脱口秀主持人的访谈，儿子对他仰慕，爱情如影随形，一派春风得意的样子。不过，好景不长，当他故地重游，却意外发现馆长已经因为经营惨淡准备关门大吉了。所有的藏品正在装箱，准备挪到华盛顿的史密森博物馆继续展出。这让拉瑞感到有些气愤，他觉得自己有责任重振博物馆之雄风，于是他决定留下来再做一晚警卫，以唤起那些老朋友的共同努力。事实上，在搞定了罗斯福（罗宾•威廉斯 Robin Williams 饰）、林肯、拿破仑、伊凡雷帝和阿尔•卡邦等人之后，他遭遇了一个劲敌——邪恶的古埃及法老的卡门拉，二人在夜晚再度上演了博物馆的惊魂对决……