金三角湄公河上，一处被称为“鬼门关”的河段，两艘来自中国的商船遭到不明身份之人的枪击袭击。未过多久，泰国军方召开新闻发布会，指责中国商船贩卖毒品。虽然发布会宣称船员全部逃亡，但是十三具遭受残忍杀害的中国船员尸体很快被人发现。这起胆大妄为的案件令中国警方大为震惊，云南省缉毒总队队长高刚（张涵予 饰）受命带特别行动小组前往泰国，并与情报员方新武（彭于晏 饰）合作接洽。根据现有资料显示，这件案子由盘踞在金三角的大毒枭糯卡所为。糯卡贪婪残忍，胆大包天，是湄公河流域上一颗惊扰运输安全的毒瘤。为了将这个恶棍绳之于法，中国、老挝、缅甸开展了三国联合巡逻，集中对糯卡的制毒窝点进行扫荡。而高刚等人也深入最危险境地，与丧失人性的贩毒分子进行惨烈对决…… 本片根据真实事件改编。

明宪宗年间，宦官弄权，滥杀贤臣。侠客赵怀安（李连杰 饰）在营救忠良行动中，将恶贯满盈的东厂督主万喻楼（刘家辉 饰）一剑毙命，引来西厂督主雨化田（陈坤 饰），祭出天下格杀令。赵怀安等人一路亡命到嘉峪关的龙门，消失于铺天盖地的黑沙暴中。尘消风散后，西厂密探、番邦公主（桂纶镁 饰） 的鞑靼商队等江湖各路人马，再度投宿于龙门客栈这家大漠黑店。三年前曾毁于大火的龙门客栈里，当年风骚的老板娘早已神秘失踪，只剩下逃过火劫的伙计们重起炉灶，痴等老板娘回来。几乎被世人遗忘的边关客栈，再次因缘际会地风起云涌；神密驻客风里刀（陈坤 饰）的容貌，为何与雨化田如此相似？对客栈密道了如指掌的吹笛女子凌雁秋（周迅 饰），又是何许人也？就在由雨化田亲率的西厂追兵赶来之际，地平线突刮起数条龙卷奇风，赵怀安横空飞出，欲与雨化田一决生死。大漠风烟间，一场天地变色的正邪之战，即将展开。