该剧以《山海经》为故事蓝本，讲述上古时代，纷争不断的两大部落东夷和九黎分别派出人马寻找自己的天降玄女以增强实力，背负不同命运的主人公为此阴差阳错地卷入一场精心布置的阴谋中。

这部《雄霸天下》的故事紧接《岁月风云》展开。陆云生（吕良伟 饰）场面做大，他为人重情义不计开销导致入不敷出，遂计划涉足银行业，岂料上海各银行家集体抗拒。陆请动古羽（苗侨伟 饰）协助，终令银行家们低头服输……1937年，政府推行“新生活”运动，陆云生放弃鸦片生意带头戒毒，结果险些丧命，不久卢沟桥事变爆发，陆云生为支持抗战捐赠战机，却仍没有挽回上海沦陷的结局，是役更导致他众多门生身亡。陆云生为躲避日本人暂居香港，期间黄金荣（郑则仕 饰）留沪装傻；袁肃军（徐锦江 饰）投靠日军成为汉奸，陆云生只得派出阿山（汤镇业 饰）刺袁。 抗战终于胜利，陆云生有望成为上海市长，让他颇感欣慰，但冷酷的现实是他已失去利用价值，一代枭雄在不属于他的时代渐入穷途……

咖喱（张学友 饰）与辣椒（周星驰 饰）从小就是一对好友，后来又一起加入了警队。两人看起来吊儿郎当的，可是他们的工作表现突出，生活上工作上都是彼此的好搭档。 但主播祖儿（柏安妮 饰）的出现让两人的友情遇到了考验。祖儿到警局为咖喱与辣椒做专访，而他们同时爱上了这名美丽的女孩。 即使两人心中都有了芥蒂，工作时候也是心绪不宁。他们无意间破坏了警方正在侦查的毒品案，他们的线人更因为身份暴露而被杀害了。他们都感到十分沮丧，于是两人放下心中芥蒂，再次合力侦破案件……