阿曼达·沃勒（维奥拉·戴维斯 饰）身为政府秘密机构的领导人，面对社会中出现的层出不穷的暴力恐怖袭击事件，决心启用一批被关押在监狱中判了无期徒刑的超级反派们，他们是小丑女（玛歌特·罗比 饰）、死亡射手（威尔·史密斯 饰）、回旋镖队长（杰·科特尼 饰）、复仇恶魔（杰伊·赫尔南德兹 饰）和鳄鱼人（阿德沃尔·阿吉纽依-艾格拜吉 饰）。他们所要面对的，是拥有强大法力的堕落女巫（卡拉·迪瓦伊 饰），她和她的哥哥一起制造了一种非常危险的武器，企图用此控制全人类。除此之外，阿曼达还必须提防为了解救女友小丑女而不惜一切手段的危险人物小丑（杰瑞德·莱托 饰）。

美国西部某个小镇，警长富兰克林·亨特（库尔特·拉塞尔 饰）夜晚射伤了一名可疑的流浪汉，随后他请来小镇医生萨曼莎（莉莉·西蒙斯 饰）为嫌疑人治疗。夜深人静时，一名马夫遭到神秘入侵者残忍杀害，而嫌疑人和萨曼莎也消失无踪。富兰克林深感事态严重，他召集萨曼莎的丈夫亚瑟·欧·德怀尔（帕特里克·威尔森 饰）以及其他村民们在当地酒馆开会，进而得知昨晚的事可能是一个神秘的穴居人所为。这群野蛮人近亲通婚，甚至会吃掉包括亲生母亲在内的人类。虽然凶险无比，富兰克林以及其他勇士决心勇闯穴居人的老巢，救出被绑架的村民，这次征程凶多吉少……