故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 男孩亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰）随英国海军出航寻找被聚魂棺诅咒的父亲“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰），却在百慕大三角遭遇被解封的亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）。获取自由的萨拉查屠尽加勒比海盗，征服了整个海域，手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的里海海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰）。海盗的命运皆压在落魄的老杰克被封印的黑珍珠号，以及天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）口中的远古三叉戟上。

疯狂的科学家弗兰肯斯坦（Aden Young 饰）用不同的尸体部分创造了科学怪人亚当（艾伦·艾克哈特 Aaron Eckhart 饰），可却失去了对方的信任。亚当在埋葬了弗兰肯斯坦后，遭到可怕的恶魔们的袭击。关键时刻，他被一群神秘战士救下，对方是鲜为人知的夜行神龙族，长 久以来一直和可怕的炼狱恶魔作战。在女王莲诺尔（米兰达·奥图 Miranda Otto 饰）的请求下，曾经憎恨人类的亚当加入了剿灭恶魔的战团。此后两百多年，他在世界各地流浪，只为先下手为强，除掉恶魔的头目纳贝流士王子（比尔·奈伊 Bill Nighy 饰）。 天使和恶魔的全面战争拉开序幕，亚当起着举足轻重的作用……